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As memórias epigenéticas são passadas ao longo de 14 gerações sucessivas, revela pesquisa revolucionária

Imagem:infovacinas.

 

O passado dos nossos ancestrais sobrevive através de nós: uma pesquisa inovadora ilustra como a experiência dos pais não é apenas epigeneticamente impressa na prole, mas num número sem precedentes de gerações futuras. Em vez de ocorrer na escala de tempo alongada de milhões de anos, a mudança genética pode acontecer em tempo biológico real através de nanopartículas conhecidas como exossomos.

Até recentemente, acreditava-se que os nossos genes ditavam nosso destino. Que estamos fadados às doenças que acabarão por nos afligir com base no código indecifrável pré-codificado gravado em pedra no nosso material genético. O florescente campo da epigenética, no entanto, está derrubando esses princípios e introduzindo uma escola de pensamento em que a nutrição, e não a natureza, é vista como a influência predominante quando se trata da expressão genética e da nossa liberdade ou aflição por doenças crónicas.

 

Epigenética: o fim do determinismo biológico

A epigenética, ou o estudo dos mecanismos fisiológicos que silenciam ou activam genes, engloba processos que alteram a função do gene sem alterar a sequência de pares de bases nucleotídicas no nosso ADN. Traduzido literalmente significa “além de alterações na sequência genética”, a epigenética inclui processos como metilação, acetilação, fosforilação, sumolização e ubiquidação, que podem ser transmitidos para as células filhas quando da divisão celular (1). A metilação, por exemplo, é a ligação de marcadores simples de grupos metílicos a moléculas de ADN, que podem reprimir a transcrição de um gene quando ocorre na região de um gene promotor. Esse simples grupo metil, ou um carbono ligado a três moléculas de hidrogénio, efetivamente desliga o gene.

Modificações pós-traducionais de proteínas histonas são outro processo epigenético. As histonas ajudam a empacotar e condensar a dupla hélice do DNA no núcleo da célula em um complexo chamado cromatina, que pode ser modificado por enzimas, grupos acetila e formas de ARN chamadas pequenos ARNs de interferência e microARNs (1). Essas modificações químicas da cromatina influenciam sua estrutura tridimensional, que por sua vez governa sua acessibilidade para a transcrição do DNA e determina se os genes são expressos ou não.

Nós herdamos um alelo, ou variante, de cada gene da nossa mãe e o outro do nosso pai. Se o resultado dos processos epigenéticos for o imprinting, um fenómeno em que um dos dois alelos de um par de genes é desativado, e isso pode gerar um resultado pouco benéfico para a saúde se o alelo expresso estiver com algum defeito ou aumentar a nossa susceptibilidade a infecções ou substâncias tóxicas (1). Estudos relacionam cancros de quase todos os tipos e disfunções neurocomportamentais e cognitivas, doenças respiratóriasdistúrbios autoimunes, anomalias reprodutivas e doenças cardiovasculares a mecanismos epigenéticos (1). Por exemplo, a droga antiarrítmica cardíaca procainamida e o agente anti-hipertensivo hidralazina podem causar lúpus em algumas pessoas, causando padrões aberrantes de metilação do DNA e interrompendo as vias de sinalização (1).

 

Os Genes carregam a arma mas é o ambiente que puxa o gatilho

Os produtos farmacêuticos, no entanto, não são os únicos agentes que podem induzir perturbações epigenéticas. Se nasceu de parto vaginal ou cesariana, amamentado ou por mamadeira, criado com um animal de estimação em casa ou infectado com certas doenças na infância, tudo isso influencia a sua expressão epigenética. Se é sedentário, reza, fuma, medita ou pratica yoga, tem uma extensa rede de apoio social ou está alienado da sua comunidade – todas as suas escolhas de estilo de vida influenciam o risco de doenças que operam através dos mecanismos de epigenética.

De facto, o Centro de Controle de Doenças (CDC) afirma que a genética responde por apenas 10% das doenças, sendo os restantes 90% devido a variáveis ambientais (2). Um artigo publicado na Biblioteca Pública da Science One (PLoS One) intitulado “Factores genéticos não são as principais causas de doenças crónicas” ecoa essas alegações, citando que a doença crónica é apenas 16,4% genética e 84,6% ambiental (3). Os conceitos fazem sentido à luz da pesquisa sobre os exposomas, a medida cumulativa de todos os ataques ambientais em que um indivíduo incorre durante o seu curso de vida e que determina a suscetibilidade à doença (4)

Ao delinear a totalidade das exposições às quais um indivíduo é submetido ao longo da sua vida, o exposomema pode ser subdividido em três domínios sobrepostos e entrelaçados. Um segmento do exposoma chamado de ambiente interno é composto por processos inatos ao corpo que colidem com o meio celular. Isso engloba hormonas e outros mensageiros celulares, o stresse oxidativo, inflamação, peroxidação lipídica, morfologia corporal, microbiota intestinalenvelhecimento e stresse bioquímico (5).

Outra parte do exposoma, o ambiente externo específico, consiste em exposições, incluindo patógenos, radiação, contaminantes químicos e poluentes, e intervenções médicas, bem como elementos dietéticos, de estilo de vida e ocupacionais (5). A um nível ainda mais amplo, sociocultural e ecológico, está o segmento do exposoma chamado ambiente externo geral, que pode circunscrever factores como o stresse psicológico, status socioeconómico, variáveis geopolíticas, nível educacional, residência urbana ou rural e clima (5).

 

A herança transgeracional das mudanças epigenéticas: os disruptores endócrinos aceleram a infertilidade nas gerações futuras

Os cientistas anteriormente especularam que as mudanças epigenéticas desapareciam a cada nova geração durante a gametogénese, a formação de espermatozóides e óvulos e após a fertilização. No entanto, esta teoria foi contestada pela primeira vez pela pesquisa publicada na revista Science que demonstrou que a exposição transitória de ratas prenhas ao inseticida metoxicloro, um composto estrogénico, ou o fungicida vinclozolina, um composto antiandrogénico, resultou num aumento da incidência de infertilidade masculina e na diminuição. produção e viabilidade do esperma em 90% dos machos das quatro gerações subsequentes que foram rastreadas (1).

Mais notavelmente, esses efeitos reprodutivos foram associados a desarranjos nos padrões de metilação do ADN na linhagem germinativa, sugerindo que as mudanças epigenéticas são passadas às gerações futuras. Os autores concluíram que:

“A capacidade de um factor ambiental (por exemplo, um desregulador endócrino) reprogramar a linhagem germinativa e promover um estado de doença transgeracional tem implicações significativas para a biologia evolucionária e etiologia da doença” (6, p. 1466).

Isso pode sugerir que os produtos de higiene pessoal e os produtos de limpeza comercial que contêm disruptores endócrinos e fragrâncias aos quais todos estamos expostos, podem desencadear problemas de fertilidade em várias gerações futuras.

 

A herança transgeracional de episódios traumáticos: A experiência parental dá forma às características da prole

Para além disso, as experiências traumáticas podem ser transmitidas às futuras gerações via epigenética como uma forma de informar a prole sobre as informações mais importantes necessárias para a sua sobrevivência (7). Num estudo, os investigadores colocaram a acetofenona química, presente nas cerejas, nas câmaras com ratos enquanto administravam choques eléctricos, condicionando os ratos a temer o cheiro (7). Essa reacção foi passada em duas gerações sucessivas, que estremeceram significativamente mais na presença da acetofenona, apesar de nunca a terem encontrado, em comparação com os descendentes dos ratos que não receberam esse condicionamento (7).

O estudo sugere que certas características do ambiente sensorial parental vivido antes da concepção pode remodelar o sistema nervoso sensorial e a neuroanatomia nas gerações subsequentemente concebidas (7). As alterações nas estruturas cerebrais que processam os estímulos olfatórios foram observadas, assim como a representação aumentada do receptor que percepciona o odor em comparação com os ratos de controle e a sua descendência (7). Essas mudanças foram transmitidas por mecanismos epigenéticos, conforme ilustrado pelas evidências de que os genes sensíveis à acetofenona em ratos com medo eram hipometilados, o que pode ter aumentado a expressão de genes de receptores de odorante durante o desenvolvimento, levando à sensibilidade à acetofenona (7).

 

A experiência humana da fome e tragédia abrange gerações

O estudo do rato, que ilustra como as células germinativas (óvulo e espermatozóide) exibem plasticidade dinâmica e adaptabilidade em resposta aos sinais ambientais, é espelhada por estudos em humanos. Por exemplo as exposições a certos factores de stress, como a fome, durante o período gestacional, está associada a resultados perniciosos para a saúde dos filhos. As mulheres que passam fome antes da concepção dos seus filhos têm demonstrado dar à luz crianças com baixa saúde mental autorreferida e qualidade de vida, por exemplo (8).

Estudos também destacam que:

“A exposição da fome materna ao longo da concepção tem sido relacionada com a prevalência de transtornos afetivos maiores, transtornos de personalidade antissocial, esquizofrenia, diminuição do volume intracraniano e anormalidades congénitas do sistema nervoso central” (8).

A exposição gestacional à fome holandesa em meados do século XX também está associada à menor percepção de saúde (9), bem como ao aumento da incidência de doenças cardiovasculares, hipertensão e obesidade na prole (8). A desnutrição materna durante a gravidez leva à adiposidade neonatal, que é um preditor da obesidade futura (10) nos netos (11).

O impacto da epigenética também é exemplificado pela pesquisa sobre os efeitos intergeracionais do trauma, que esclarece que descendentes de pessoas que sobreviveram ao Holocausto apresentam perfis anormais da hormona de stresse e baixa produção de cortisol em particular (12). Por causa da sua resposta prejudicada ao cortisol e da reactividade ao stresse alterada, os filhos de sobreviventes do Holocausto estão frequentemente sob maior risco de transtorno de stresse pós-traumático (TEPT), ansiedade e depressão (13).

A exposição intrauterina ao stresse materno na forma de violência pelo parceiro íntimo durante a gravidez também pode levar a mudanças no status da metilação do receptor de glicocorticoide (GR) dos seus filhos adolescentes (14). Esses estudos sugerem que a experiência de trauma de um indivíduo pode predispor os seus descendentes a doenças mentais, problemas comportamentais e anormalidades psicológicas devido à “programação epigenética transgeracional de genes operando no eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal”, um conjunto complexo de interações entre glândulas endócrinas e que determinam a resposta ao stresse e a resiliência (14).

 

As células do corpo passam informação genética directamente para as células espermáticas

Para além disso, os estudos esclarecem que a informação genética pode ser transferida através das células da linhagem germinativa de uma espécie, em tempo real. Estas descobertas que mudam o paradigma derrubam a lógica convencional, que postula que a mudança genética ocorre ao longo da escala de tempo prolongada de centenas de milhares ou mesmo milhões de anos. Num estudo relativamente recente, descobriu-se que os exossomas eram o meio pelo qual a informação era transferida das células somáticas para os gametas.

Esta experiência envolveu o xenotransplante, um processo em que células vivas de uma espécie são enxertadas num receptor de outra espécie. Especificamente, células tumorais do melanoma humano geneticamente modificadas para expressar genes para uma enzima traçadora fluorescente chamada plasmídeo codificador de EGFP, foram transplantadas em ratos. Os investigadores descobriram que moléculas contendo informações e o marcador EGFP foram libertadas no sangue dos animais (15).

Os exossomas, ou “vesículas nanométricas membranosas especializadas derivadas de compartimentos endocíticos que são libertadas por muitos tipos de células” foram encontrados entre as moléculas rastreáveis de EGFP (16, p. 447).

Os exossomas, que são sintetizados por todas as células vegetais e animais, contêm repertórios protéicos distintos e são criados quando o brotamento interno ocorre a partir da membrana de corpos multivesiculares (MVBs), um tipo de organelo que funciona como um compartimento de triagem dentro de células eucarióticas (16). Os exossomas contêm microARN (miARN) e ARN pequeno, tipos de RNA não codificador envolvidos na regulação da expressão génica (16). Neste estudo, os exossomas libertaram ARNs para amadurecerem as células espermáticas (espermatozóides) e permaneceram armazenadas (15).

Os investigadores destacam que esse tipo de ARN pode-se comportar como um “determinante transgeracional das variações epigenéticas hereditárias e que o ARN dos espermatozóides pode transportar e fornecer informações que causam variações fenotípicas na descendência” (15). Por outras palavras, o ARN transportado para espermatozóides por exossomas pode presidir à expressão génica de uma forma que altera as características observáveis e o risco de doença na descendência, bem como a sua morfologia, desenvolvimento e fisiologia.

Este estudo foi o primeiro a elucidar a transferência de informação mediada por ARN das células somáticas para as células germinativas, que fundamentalmente subverte o que é conhecido como a barreira de Weisman, um princípio que afirma que o movimento da informação hereditária dos genes para as células do corpo é unidirecional, e que a informação transmitida pelo óvulo e espermatozoide às gerações futuras permanece independente das células somáticas e da experiência parental (15).

Para além disso, isto pode trazer implicações para o risco de cancro, já que os exossomas contêm grandes quantidades de informações genéticas que podem ser a fonte da transferência génica lateral (17) e são abundantemente libertadas das células tumorais (18). Isso pode ser conciliado com o fato de que vesículas que se assemelham a exossomas foram observadas em vários mamíferos (15), incluindo humanos, em estreita proximidade com espermatozóides em estruturas anatómicas, como o epidídimo, assim como no fluido seminal (19). Esses exossomas podem depois ser propagados para gerações futuras pela fertilização e aumentar o risco de cancro na prole (20).

Os investigadores concluíram que os espermatozóides podem actuar como repositórios finais de informações derivadas de células somáticas, o que sugere que os ataques epigenéticos nas células do nosso corpo podem ser retransmitidos para as gerações futuras. Essa noção é validadora da teoria evolucionista da “herança branda” proposta pelo naturalista francês Jean-Baptiste Lamarck, segundo a qual as características adquiridas ao longo da vida de um organismo são transmitidas à prole, conceito que a genética moderna rejeitou antes que a epigenética entrasse em cena. Desta forma, os espermatozóides são capazes de assimilar espontaneamente moléculas exógenas de ADN e ARN, comportando-se tanto como vectores do seu genoma nativo na medida que o material genético extracromossómico estranho é “entregue aos oócitos na fertilização na geração de animais fenotipicamente modificados” ( 15).

 

Mudanças epigenéticas duram mais do que o previsto

Num estudo recente, minhocas nematóides foram manipuladas para abrigar um transgene para uma proteína fluorescente, o que fez com que os vermes brilhassem sob a luz ultravioleta quando o gene era activado (21). Quando os vermes foram incubados sob a temperatura ambiente de 20°C (68 ° Fahrenheit), observou-se brilho insignificante, indicando baixa actividade do transgene (21). No entanto, a transferência dos vermes para um clima mais quente de 25°C (77°F) estimulou a expressão do gene, pois os vermes brilhavam intensamente (21).

Mais ainda, essa alteração induzida pela temperatura na expressão génica persistiu por pelo menos 14 gerações, representando a preservação de memórias epigenéticas da mudança ambiental num número sem precedentes de gerações (21). Por outras palavras, os vermes transmitiram memórias de condições ambientais passadas para seus descendentes, através do veículo de mudança epigenética, como forma de preparar os seus filhos para as condições ambientais vigentes e garantir a sua sobrevivência.

 

Orientações Futuras: Para onde vamos a partir daqui?

Tomada cumulativamente, a investigação acima mencionada desafia as leis mendelianas tradicionais da genética, que postulam que a herança genética ocorre exclusivamente através da reprodução sexual e que os traços são passados para os descendentes através dos cromossomas contidos nas células germinativas, e nunca através de células somáticas (corporais). Efetivamente, isso prova a existência da herança transgeracional não mendeliana, em que traços separados dos genes cromossómicos são transmitidos à descendência, resultando em fenótipos persistentes que perduram ao longo de gerações (22).

Esta pesquisa dá um novo significado ao princípio da mordomia de sete gerações ensinada pelos nativos americanos, que exige que consideremos o bem-estar de sete gerações futuras em cada uma de nossas decisões. Não só devemos incorporar essa abordagem nas práticas de sustentabilidade ambiental, mas seria sensato considerar como as condições a que submetemos os nossos corpos – a poluição e os tóxicos que permeiam a paisagem e permeiam os nossos corpos, o solo sem nutrientes que engendra alimentos pobres em micronutrientes, os transtornos do nosso ritmo circadiano devido à omnipresença dos dispositivos electrónicos, o nosso divórcio da natureza e o desaparecimento das nossas afiliações tribais – podem-se traduzir em efeitos prejudiciais à saúde e qualidade de vida diminuída, para um número anteriormente não-comprovado de gerações subsequentes.

Os riscos da agricultura moderna, a revolução industrial e a vida contemporânea são os

“Impulsionadores conhecidos ou suspeitos por detrás dos processos epigenéticos… incluindo metais pesados, pesticidas, gases de escape do diesel, fumo do tabacohidrocarbonetos aromáticos policíclicos, hormonas, radioactividade, vírus, bactérias e nutrientes básicos”(1, p. A160).

Por acaso, no entanto, muitos insumos como exercício físico, atenção plena e componentes bioactivos em frutas e vegetais, como o sulforafano em vegetais crucíferos, o resveratrol das uvas vermelhas, a genisteína da soja, o sulfeto de dialila do alho, a curcumina do açafrão, a betaína da beterraba e a catequina do chá verde podem modificar favoravelmente os fenómenos epigenéticos

“Inibindo directamente as enzimas que catalisam a metilação do DNA ou as modificações das histonas, alterando a disponibilidade de substratos necessários para essas reacções enzimáticas” (23, p. 8).

Isso sublinha, essencialmente, que o ar que respiramos, a comida que comemos, os pensamentos que nos permitimos ter, as toxinas a que estamos expostos e as experiências pelas quais passamos podem perseverar nos nossos descendentes e permanecerem na nossa descendência muito depois de termos desaparecido. Precisamos de estar cientes dos efeitos das nossas acções, pois provocam um efeito cascata através das proverbiais areias do tempo.

 

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Fontes:

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